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　　随着全球人口老龄化加剧，老年患者的合理用药与安全用药已成为公共卫生领域的重大挑战。老年人药物不良反应风险显著增高，其背后与年龄相关的药代动力学变化密切相关，但个体差异巨大，机制不清。近年来，宿主 - 肠道微生物的代谢互作被证实深刻影响药物处置过程，为理解衰老个体的药物反应异质性提供了崭新视角。

　　研究 团队结合临床 数据 回顾与 生理药动学 模型分析指出，在 老年人群 ，尤其是 ≥ 75 岁的高龄人群中， P- gp 功能降低与口服药物（如抗凝药） 在体内的暴露水平 升高及个体 差异 增大直接相关。这提示，针对“微生物 - 代谢物”轴 进行 干预，有望成为降低老年患者使用高风险药物时发生不良反应的新 途径 。 为了验证这一关联，团队 在 老年 人群及老龄小鼠模型中 发现 ， 肠道 P- gp 的表达与功能确实随衰老显著降低，并与肠道菌AG九游会官网群组成的改变密切相关。 通过多组学整合分析 （ 包括 转录组、代谢组、 16S/ 宏基因组） ， 研究人员 将目标 锁定 于在衰老个体中丰度显著降低的 一种 共生菌— Odoribacter splanchnicus 。 进一步的动物实验（如 抗生素清除及粪菌移植等小鼠模型 ）证实 ， 该菌 的定植可有效诱导肠道 P- gp 的表达。 深入的 机制 研究 揭示， Odoribacter splanchnicus 通过其基因组编码的 GDP- 甘露糖 -4,6- 脱水酶 / GDP-L- 岩藻糖合酶 （ GMDS/TSTA3 ） ， 合 成并分泌代谢物 GDP-L- 岩藻糖。该代谢物能被宿主肠道细胞摄取，进而激活 细胞内的 eIF4E/c-Jun 信号通路，最终上调 P- gp 的表达。在衰老动物模型中，外源性补充 Odoribacter splanchnicus ，能有效恢复肠道 P- gp 的 表达， 证实了这一干预策略的有效性 。

　　本研究是 团队系统性研究体系中的重要一环 。团队 率先 构建以生理药动学模型为基础的“ 中国 老年药动学虚拟人”平台， 该平台量化了时序年龄、炎症因子、衰弱指数等多种生物学年龄标志物对药物代谢与转运的影响，实现了从“群体平均”预测到“老年亚群”乃至个体化精准预测的跨越 ， 部分 成果为我国临床 试验 相关 指导原则与国际共识提供了依据。 两个团队的联合研究 ，进一步发现了“微生物 - 代谢物 - 转运体”轴 可以 逆转衰老相关的肠道 P- gp 损伤 ， 正是该宏观研究体系在微观机制深度上的重要拓展 。

　　此项工作完整解析了特定肠道菌通过其关键代谢物，在衰老过程中调节宿主核心药物转运蛋白的分子通路，不仅深化了对宿主 - 微生物互作在药物代谢领域作用的理解，更重要的是 ， 为改善老年人群药物代谢稳态、实现个体化 精准 用药提供了具有明确转化潜力的干预靶点（如 特定的 益生菌 或 代谢物补充剂）。它标志着老年药理学研究从描述现象向解析机制、并 最终 迈向靶向干预的重要一步，为应对老龄化社会的合理用药挑战提供了新颖的科学思路。

　　北京大学第三医院刘东阳研究员与北京大学基础医学院郑乐民教授为本文共同通讯作者 ， 北医三院崔诚副研究员、 北医基础医学AG九游会官网八年制毕业生房璐 、北医三院心内科李蕾主任医师为共同第一作者。