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　　近日，美国南加州大学干细胞中心应其龙教授领衔在国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项重磅研究成果。研究团队成功建立了一种基于粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）的可扩增、可工程化的新型细胞免疫治疗平台，为攻克实体瘤和血液肿瘤提供了全新策略。

　　近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成就，但在占癌症总数90%以上的实体瘤面前却屡屡受挫。究其原因，传统CAR-T细胞难以有效进入肿瘤组织、易被肿瘤微环境抑制，且无法在肿瘤部位持续发挥作用。

　　与此同时，基于巨噬细胞的免疫治疗虽然具备天然的组织浸润能力，但面临两大硬伤：一是终末分化的巨噬细胞在体外几乎无法扩增，制造规模受限；二是输注后迅速被肺部、肝脏等器官截留，真正到达肿瘤部位的细胞寥寥无几。

　　研究团队的关键突破在于重新定义了我们对造血祖细胞的认知。传统观点认为，粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）这类命运已定的祖细胞只能进行有限次分裂便会分化成熟，不具备长期扩增潜力。然而，研究人员通过筛选小分子化合物，意外发现抑制髓过氧化物酶（MPO）能够解除GMP的增殖限制。

　　基于这一AG九游会官方平台发现，团队开发了名为SCF/2i的化学定义培养体系——包含干细胞因子（SCF）、BRAF抑制剂GDC-0879以及Wnt/β-catenin调节剂SKL2001。在该体系中，小鼠GMP可实现超过50天的对数期扩增，细胞数量增长近1亿倍。针对人类细胞优化后的SCF/2i-IG配方，同样实现了人脐血、骨髓和外周血来源GMP的大规模克隆扩增。

　　更重要的是，这些扩增后的细胞保持了典型的GMP特征：表面标志物、染色质开放状态、转录组图谱均与新鲜分离的GMP高度一致，且在诱导分化后能正常产生功能性的巨噬细胞、粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

　　在动物实验中，研究团队将扩增后的人粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）静脉注射到免疫缺陷小鼠体内。结果显示，这些细胞能够归巢至骨髓等造血生态位，并在体内持续产生供体来源的髓系细胞长达180天以上。相比之下，直接输注的成熟巨噬细胞在7天内便完全消失。

　　在慢性肉芽肿病（CGD）小鼠模型中，GMP输注显著恢复了先天免疫功能：金黄色葡萄球菌感染后，治疗组肝脏脓肿明显减少、脾脏大小恢复正常，生存率显著提高；伯克霍尔德菌感染同样得到有效控制。

　　研究团队进一步对扩增的GMP进行嵌合抗原受体（CAR）工程化改造。与成熟巨噬细胞相比，GMP对慢病毒转导、mRNA转染和CRISPR基因编辑的耐受性高出数倍，且可承受多轮连续基因修饰。

　　如果说上述成果已经令人振奋，那么研究团队设计的CAR-Fc架构则堪称点睛之笔。研究团队在CAR结构中引入免疫球蛋白G（IgG）的Fc结构域，使得工程化GMP来源的巨噬细胞在吞噬肿瘤细胞后，能够通过Fc段“招募”宿主体内表达Fc受体的吞噬细胞，将肿瘤抗原传递给宿主的树突状细胞等专职抗原呈递细胞，进而激活T细胞免疫应答。

　　该研究从根本上改变了我们对免疫细胞治疗设计的思考方式。不再依赖终末效应细胞的持久存在，而是通过可编程的髓系生成控制和肿瘤抗原的定向路由，实现更安全、更有效的免疫治疗。未来可通过多重基因工程进一步优化GMP平台，如结合细胞因子分泌、代谢重编程、免疫检查点阻断等功能模块，同时保持祖细胞池持续供应效应细胞。返回搜狐，查看更多