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　　新陈代谢是生物体进行一切生命活动的基础，解析代谢调控背后的复杂机制是深层理解生物体的关键，但

　　近日，哈佛大学系统生物学系Markus Basan教授课题组和苏黎世联邦理工大学分子系统生物学系Uwe Sauer教授课题组合作（共同一作为Severin Josef Schink和Dimitris Christodoulou）在Molecular Systems Biology上发表了封面文章Glycolysis/gluconeogenesis specialization in microbes is driven by biochemical constraints of flux sensing。此项研究从微生物的基础代谢调控入手，利用了多组学数据和机制建模，揭示了微生物在变动的环境下对糖酵解和糖异生这两种相反的中心碳代谢途径的调节机制。由于代谢的跨物种保守性（相似性），这种借助机制建模的新型研究方法也可以运用到对人体细胞代谢的研究中，进一步推动人类解码复杂疾病的进程。机制建模颠覆了传统研发方式，能够提供更准确的专业洞察，通过先对大量假设进行快速生成和验证再进入实验，高效赋能生物学研究，在提升人们对微生物代谢理解的基础上，也将对探索人体代谢调控网络和更多生命科学领域带来全新的启发。

　　在本项研究工作中，Dr. Dimitris Christodoulou与合作者共同提出了一种中心碳代谢的粗粒化动力学模型，该模型阐明了中心碳代谢对底物可用性和通量要求具有显著的自组织能力。在指数生长期间，调控性的代谢物将系统调整至远离平衡的稳定状态，为细胞提供感知通量所需方向的巧妙机制。该模型同时也揭示了这种通量感知存在很关键的局限性。

　　自然界中，微生物处在变化的环境里，他们对环境的适应能力也因此成为衡量其健康水平的重要因素，但科学家们对于微生物生长转换的生理机制仍欠缺理解，特别是什么决定了微生物在限定条件下的适应性策略。微生物被剥夺主要营养物是其中一种环境变化，针对在这样的环境变化下微生物如何自我调节，本文探究了大肠杆菌、铜绿假单胞菌和恶臭假单胞菌，在糖酵解和糖异生这两种相反的中心碳代谢途径构型间转换后中心代谢的动态重组。

　　研究模型揭示了调控网络的基本局限性：营养物转移后，代谢物浓度骤降至平衡点，使细胞无法感知通量流经代谢网络的方向。细胞可以通过选择较优的调节方向来部分缓解这种情况，但需增加相反调节方向的滞后时间。此外，同时缩短这两个滞后时间会造成生长速度的降低或代谢酶之间的无效循环的增加。这三者的平衡可以解释为什么不同微生物物种会对糖酵解或糖异生的底物有偏好，同时有助于阐明不同微生物物种表现出的复杂生长模式。

　　研究表明，至少基于现有的变构和转录调控，上述平衡可以被确认是中心碳代谢的固有特性。微生物物种只能在这些平衡所形成的帕累托边界内最大限度地增殖，这可能导致底物特异性的演变。与大肠杆菌相比，研究人员在铜绿假单胞菌中发现了底物偏好的逆转，这与滞九游会股份有限公司后期和代谢产物动力学现象的完全逆转相一致。在恶臭假单胞菌中，研究人员发现了一种两个方向滞后时间均适中的通用策略。

　　中心代谢的调控结构实现了对通量和代谢物库的有效调控，以应对不同的外部条件，避免了内部代谢产物的毒性积累，并仅通过两个调控节点整合了多个冲突信号。中心代谢是生物学中调控网络自组织的极好示例。它为中心碳代谢中复杂且必须回答的生物化学问题提供了巧妙的解决方案，解释了为何我们在不同的微生物物种中会发现糖酵解和糖异生条件之间转变的情况保守程度如此之高。